Cercetătorii dezvăluie cel mai mare catalog de activatori de gene – ScienceDaily

Prima meta-analiză a tipului său de 236 de specii care trăiesc în Marea Mediterană - ScienceDaily

Cunoscute și ca activatori transcripționali pentru capacitatea lor de a induce transcripția genelor în mesaje ARN, aceste proteine ​​sunt esențiale pentru ca celulele să funcționeze corect. Cu toate acestea, se știe puțin despre aceste proteine ​​și nu era clar câți activatori ar putea exista în celulele umane – până acum.

Cercetarea a fost condusă de Mikko Taipale, profesor asociat de genetică moleculară la Centrul Donnelly pentru Cercetare Celulară și Biomoleculară de la Facultatea de Medicină Temerty, în colaborare cu Anne-Claude Gingras, investigator principal la Institutul de Cercetare Lunenfeld-Tanenbaum, Sinai. Sistemul de sănătate și profesor de genetică moleculară la U of T.

Lucrarea a fost condusă de studentul absolvent al lui Taipale, Nader Alerasool, care și-a susținut teza de doctorat luna trecută – la o zi după ce studiul a fost publicat online în jurnal. Celulă Molecularăși înaintea publicării tipărite în această săptămână.

În articol, cercetătorii descriu primul studiu imparțial la scară de proteom care a extins numărul de activatori transcripționali cunoscuți de la o mână la aproximativ 250. Ei au stabilit, de asemenea, cum aceste proteine ​​se combină cu alte mașini celulare pentru a activa genele și cum reglarea greșită a proteinelor. poate duce la cancer.

„Acest studiu a fost o expediție clasică de pescuit în care nu știam ce vom găsi”, a spus Taipale, care deține Catedra de cercetare în Canada în proteomică funcțională și homeostază a proteinelor. De obicei, recenzenții Grant se încruntă asupra cercetărilor care nu sunt bazate pe ipoteze, dar aceasta este frumusețea proteomicii. Vă permite să aruncați o plasă într-un mod imparțial și am găsit câteva lucruri interesante.

„Acum avem o mai bună înțelegere a proteinelor care sunt activatori foarte puternici. Și putem începe să înțelegem mecanismele prin care activează transcripția. ”

Pentru a găsi activatorii, cercetătorii au testat majoritatea a 20.000 de proteine ​​umane pentru capacitatea lor de a activa expresia genelor în celulele umane. Mulți activatori au fost factori de transcripție (TF), care leagă direct ADN-ul și activează genele lor țintă, în timp ce alții erau proteine ​​​​ajutoare, sau co-factori, care leagă TF-urile și își activează țintele împreună.

Ei au descoperit, de asemenea, că TF-urile care sunt foarte asemănătoare pot vorbi cu diferiți co-factori, explicând de ce două TF-uri cu specificități esențial identice de legare la ADN pot declanșa programe distincte de expresie a genelor.

„Acești activatori nu sunt activatori în toate contextele. S-ar putea ca într-o genă X să se activeze, dar în gena Y s-ar putea reprima de fapt”, a spus Taipale.

Activarea transcripțională are loc prin interacțiunea așa-numitelor domenii de transactivare, care sunt prezente în TF-uri, cu activatorii. Deoarece secvențele domeniilor de activare nu sunt conservate, ele nu pot fi identificate prin metode de calcul.

Din acest motiv, echipa a recurs la tăierea a 75 de activatori în bucăți și a testat capacitatea fiecărei piese de a activa transcripția. Ei au identificat aproximativ 40 de domenii de activare în acest fel.

Ei au folosit, de asemenea, AlphaFold, un instrument bioinformatic revoluționar dezvoltat pentru predicția structurilor proteinelor, pentru a găsi interfețele de interacțiune dintre TF și activatorii lor. Deși AlphaFold nu a fost conceput pentru a prezice interacțiunile proteină-proteină, această caracteristică neașteptată a fost un punct culminant pentru Taipale, care a spus că software-ul va deveni instrumentul standard pentru aceste tipuri de studii pentru a găsi conexiuni funcționale între proteine.

„Acest lucru a fost anterior aproape imposibil de realizat computațional”, a spus Taipale.

În timp ce multe dintre proteinele identificate sunt noi, unele dintre ele au fost detectate anterior în tumori în care un TF și proteina sa auxiliară sunt unite permanent într-o proteină de fuziune oncogenă care ajunge să activeze genele greșite.

Punerea laolaltă a puzzle-ului modului în care TF interacționează cu diferiți activatori ar putea fi un pas major către o terapie personalizată. O provocare în dezvoltarea terapiei a fost că TF-urile nu sunt susceptibile de a fi vizate de medicamente cu molecule mici.

Factorii de transcripție sunt cu adevărat greu de vizat, deoarece adesea nu au buzunare drogabile, dar mulți dintre co-activatori sunt enzime, ceea ce înseamnă că au buzunare care pot fi vizate, a spus Taipale. „De exemplu, atunci când aveți o fuziune canceroasă a factorului de transcripție cu co-activatorul și înțelegeți co-activatorul cu care factorul de transcripție interacționează, este posibil să puteți viza co-activatorul pentru a opri proliferarea celulară”.

Cercetarea a fost susținută de fondurile de pornire ale Centrului Donnelly, de o subvenție a Fundației Canadei pentru Inovare John R. Evans Leaders Fund și de Institutul Canadien de Cercetare în Sănătate.

Leave a Comment

Adresa ta de email nu va fi publicată.